Η Κίρκη είναι ευρέως γνωστή από την Οδύσσεια του Ομήρου όπου παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο σε μια από τις σημαντικότερες περιπέτειες του Οδυσσέα. Ήταν αθάνατη και κατοικούσε σε ένα νησί κάπου σε έναν μακρινό ωκεανό, όπου ζούσε μόνη μαζί με μαγεμένους υπηρέτες της τα εξημερωμένα λιοντάρια, λύκους και άλλα ζώα. Όλα αυτά ήταν στην πραγματικότητα άντρες που είχε μεταμορφώσει με τη μαγεία της.
Όταν ο Οδυσσέας και οι σύντροφοί του έφτασαν στο νησί της Κίρκης, η μάγισσα του υποδέχτηκε με ευγένεια, όμως το φαγητό που τους σέρβιρε ήταν ποτισμένο με ένα ναρκωτικό που τους έκανε να κοιμηθούν. Όταν λοιπόν έδρασε το υπνωτικό, τους ακούμπησε με το μαγικό της ραβδί και μεταμορφώθηκαν όλοι σε γουρούνια… όλοι εκτός από τον Οδυσσέα. Θα είχε κι εκείνος την ίδια μοίρα, αν δεν είχε πρωτύτερα συναντηθεί με τον θεό Ερμή, ο οποίος του είχε δώσει να καταπιεί ένα βότανο σαν τον κρίνο, που τον προστάτευσε από το ξόρκι της Κίρκης.Επειδή ο Οδυσσέας αντιστάθηκε στην Κίρκη, εκείνη τον αναγνώρισε σαν τον ήρωα που της είχαν προφητεύσει ότι θα ερχόταν κάποια μέρα στο νησί της. Έτσι μεταμόρφωσε τους συντρόφους του πάλι σε ανθρώπους , αλλά νεώτερους και πιο όμορφους από πριν και έγινε φίλη και ερωμένη του Οδυσσέα.
Οι άντρες έμειναν στο νησί της Κίρκης για έναν χρόνο. Τους είπε να επισκεφτούν την χώρα των νεκρών, όπου ο Οδυσσέας κατέβηκε στον Άδη για να πάρει χρησμό από τον μάντη Τειρεσία. Όταν επέστρεψαν ζήτησαν από την Κίρκη οδηγίες για την επιστροφή στην Ιθάκη.

Σε μια νεώτερη έκδοση του μύθου της Κίρκης, ο Οδυσσέας έκανε μαζί της ένα γιο τον Τηλέγονο, ο οποίος όταν μεγάλωσε αναζήτησε τον πατέρα του. Έφτασε στην Ιθάκη και χωρίς να ξέρει πού βρισκόταν έκανε επιδρομή στο νησί. Ο Οδυσσέας έτρεξε να τον απωθήσει και στη μάχη που ακολούθησε ο Τηλέγονος τον σκότωσε, χωρίς να γνωρίζει ότι ήταν ο πατέρας του. Το γεγονός αυτό πραγματοποίησε μια προφητεία που έλεγε ότι ο θάνατος του Οδυσσέα θα ερχόταν από τη θάλασσα. Ο Τηλέγονος τότε παντρεύτηκε την Πηνελόπη. Οι δυο τους μαζί με τον ετεροθαλή αδερφό του τον Τηλέμαχο ταξίδεψαν στο νησί της Κίρκης, όπου ο Τηλέμαχος παντρεύτηκε την Κίρκη. Τότε εκείνη χάρισε την αθανασία και στους τρεις.