Όταν ο Ηρακλής είχε κατεβεί στον Άδη για να αιχμαλωτίσει τον Κέρβερο, είχε συναντήσει το Μελέαγρο, γιο του Οινέα, βασιλιά των Αιτωλών. Αυτός του ζήτησε να παντρευτεί την αδελφή του Δηιάνειρα. Πραγματικά ο Ηρακλής, αφού είχε τελειώσει όλους τους άθλους του πήγε να βρει τη Δηιάνειρα. Την ήθελε όμως και ο ποταμός Αχελώος. Έτσι οι δύο αντίπαλοι πάλεψαν σκληρά. Ο Αχελώος είχε το χάρισμα να αλλάζει μορφές, πράγμα που έκανε και κατά τη διάρκεια του αγώνα.
Παρόλα αυτά νικήθηκε και έτσι ο Ηρακλής πήρε μαζί του τη Δηιάνειρα. Μαζί της απόκτησε τέσσερις γιους, Μαζί απέκτησαν τέσσερις γιους (Ύλλο, τον Κτήσιππο, τον Γληνό και τον Ονελίτη ή Οδίτη) και μια κόρη.
Παρέμειναν στην Αιτωλία για πολύ καιρό. Εκείνο το διάστημα ο Ηρακλής βοήθησε τους Καλυδώνιους στην εκστρατεία τους εναντίον των Θεσπρωτών, ωστόσο ένα αναπάντεχο γεγονός ανάγκασε τον ήρωα εγκαταλείψει την Καλυδώνα της Αιτωλίας. Είχε σκοτώσει κατά λάθος τον Εύνομο, οινοχόο και συγγενή της Δηιάνειρας, στο ανάκτορο του πεθερού του. Για την ιστορία, ο Εύνομος έριξε κατά λάθος στα χέρια του Ηρακλή το νερό που ήταν για τα πόδια. Ο Ηρακλής δεν είχε σκοπό να τον σκοτώσει αλλά να τον συνετίσει. Ο πατέρας του παιδιού τον συγχώρεσε αλλά ο Ηρακλής ήθελε να κάνει αυτό που πρόσταζε ο νόμος γι' αυτό αποφάσισε να φύγει από την Αιτωλία. Πήρε μαζί του την Δηιάνειρα και τον γιο τους Ύλλο, με σκοπό να μεταβούν στην Τραχίνα. Πριν ακόμη όμως ξεκινήσουν το ταξίδι τους, θα έπρεπε να διαβούν τον Εύηνο ποταμό, που ήταν πολύ δύσβατος.
Περαματάρης εκεί ήταν ο κένταυρος Νέσσος ο οποίος προσφέρθηκε να μεταφέρει τη Δηιάνειρα από τη μια όχθη στην άλλη. Μέσα στο ποτάμι όμως ο κένταυρος, καθώς την κρατούσε προσπάθησε να την κακοποιήσει. Τότε ο Ηρακλής σημάδεψε τον κένταυρο με το τόξο του και τον σκότωσε. Την ώρα που πέθαινε παράγγειλε στη Δηιάνειρα να μαζέψει το αίμα του. Με αυτό θα γινόταν ένα μαγικό φίλτρο, που θα της εξασφάλιζε την αγάπη του άντρα της, εφόσον έλουζε με αυτό τον χιτώνα του Ηρακλή.
Αφού πέρασαν τον Εύηνο ποταμό, η Δηιάνειρα φιλοξενήθηκε στα ανάκτορα του βασιλιά της Τραχίνας Κήυκα, ενώ ο Ηρακλής εκστράτευσε εναντίον του Εύρυτου, βασιλιά της Οιχαλίας. Και αφού σκότωσε εκείνον και τους γιους του, έκλεψε την κόρη του Ιόλη. Έπειτα πήγε στο ακρωτήριο Κηναίο στην Εύβοια, όπου θέλησε να κάνει θυσία προς τιμήν του Δία. Έστειλε λοιπόν το σύντροφό του Λίχα να ζητήσει από τη Δηιάνειρα γιορταστικό χιτώνα. Εκείνη πληροφορήθηκε από τον απεσταλμένο του τον έρωτα του Ηρακλή για την Ιόλη. Επιθυμώντας να ξαναποκτήσει την αγάπη του άντρα της βύθισε το λευκό χιτώνα στο αίμα του κενταύρου όπως της είχε πει τότε. Όταν ο Ηρακλής τον φόρεσε, το δηλητηριασμένο αίμα του κενταύρου ξεχύθηκε και κόλλησε πάνω σ' ολόκληρο το σώμα του, κατακαίγοντας το. Προσπαθώντας να ξεκολλήσει το χιτώνα από πάνω του, ξεκολλούσε μαζί και τις σάρκες του. Πάνω στην οργή του γκρέμισε το Λίχα στη θάλασσα.
Όταν η Δηιάνειρα κατάλαβε τι είχε κάνει δεν άντεξε και κρεμάστηκε. Ο Ηρακλής έχοντας ανυπόφορους πόνους, ανέβηκε στην Οίτη, ετοίμασε ένα σωρό ξύλα και ανέβηκε απάνω. Παρακάλεσε τους συντρόφους του να ανάψουν φωτιά αλλά αυτοί αρνήθηκαν, Τέλος δέχτηκε ο Ποίας, πατέρας του Φιλοκτήτη, και σαν ανταμοιβή ο Ηρακλής του χάρισε το τόξο και τα βέλη του.
Ένα νέφος άρπαξε τον Ήρωα και με βροντές και αστραπές τον μετέφερε στον Όλυμπο. Εκεί τον υποδέχτηκαν η Αθηνά και ο Απόλλωνας. Συμφιλιώθηκε και με την Ήρα, που του έδωσε σαν αθάνατη γυναίκα του την κόρη της Ήβη. Μαζί της απόκτησε δύο γιους. Αθάνατος πια ο Ηρακλής στον Όλυμπο έζησε μια ζωή μακάρια με όλες τις θεϊκές απολαύσεις.
Λατρεύτηκε σε όλη την Ελλάδα σαν σύμβολο της μυϊκής και ηθικής δύναμης, σαν σωτήρας κι ευεργέτης της ανθρωπότητας. Υπήρξε ο προστάτης των γυμναστηρίων και στην Αθήνα του είχαν αφιερώσει το Κυνόσαργες. Σε πολλά μέρη της Ελλάδας τελούσαν γιορτές προς τιμήν του, που τις ονόμαζαν Ηράκλεια.